药源性肝损害

肝脏是药物在体内最主要代谢场所，这不仅因为肝脏含有其他器官难以比拟的最丰富的药酶系统，绝大多数药物在肝脏经过生物转化而被清除；而且从许多途径摄入的药物均需经过肝脏的首过效应。肝脏一方面具有解毒功能（detoxification），能将有毒物质代谢为无毒物质，另一方面也会使若干无毒的母体药物经肝脏代谢后，成为有毒的反应性中间代谢产物(简称:反应性代谢物)，为增毒作用(toxicatiom) 并使肝脏首先受损。药物所致的肝病，可能是因为药物本身具有肝毒性，也可能是因为肝脏增毒作用的结果。

一、西药药源性肝损伤

药物在肝脏的代谢途径：药物在肝脏的代谢可分为两个阶段。第一阶段被称为“I相反应”(phase I reaction)。是通过生物转化(或称：生物激活) 的氧化、还原和水解反应，给药物母体分子引入某种极性基团，如羟基、羧基、氨基或巯基等，改变药物的结构，从而增加母体分子的极性或水溶性，使脂溶性药物成为水溶性化合物。该水溶性化合物即为II相反应药酶作用的合适底物。第二阶段被称为“II相反应”(phase II reaction)。是使第I相中形成的代谢产物与极性配体(如葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸以及谷酰胺等) 在转移酶类作用下形成共价结合，此过程进一步增加药物或其代谢物的水溶性，使其从尿或胆汁排出，并限制了肠道内的吸收。药物在I相与II相反应代谢过程中生成反应性代谢产物，常可引起肝损害。在正常情况下，反应性代谢物的生成速率与清除速率处于动态平衡状态，如果生成速率增加或清除速率减慢，则可在肝内蓄积，达一定程度时，即引起肝损害。

反应性代谢物及其致肝损害作用有两种，反应性代谢物可引起肝损害，即亲电子物质及自由基。亲电子物质：是指具有捕获电子或容纳额外电子的一类化合物，在多数情况下，是依赖P450氧化生成的代谢物。其中最重要者为环氧化物(epoxideintermediates)，例如芳香族化合物在氧化过程中可生成环氧化物，黄曲霉毒素B1在P450催化下也生成环氧化物。环氧化物在环氧化物水解酶催化下水解为二醇，或在还原型谷胱甘肽转移酶（GSH-S）催化下与还原型谷胱甘肽（GSH）结合形成结合物，自胆汁、尿中排泄。当水解或结合功能缺陷时，环氧化物可在肝内蓄积，与肝细胞内大分子物质(如蛋白质、核酸)共价结合，导致下列病理改变：① 钙转运障碍：位于细胞浆膜及内质网的钙离子转运系统(Ca+ transport system) 含有半胱氨酸疏基基团，亲电子物质与该-SH基团结合，导致钙离子转运障碍，肝细胞坏死凋亡。②DNA 突变：细胞核内的DNA 也是亲电子物质的靶分子，如与其共价连接，可引起DNA 突变。例如黄曲霉素B1的环氧化物与DNA 的N一7位置上的鸟嘌呤残基结合，可诱发肝癌。③ 新抗原生成：亲电子物质与巨分子物质共价连接所形成的巨分子复合物，形成新抗原，可诱发自身免疫性肝损害。自由基（free radical）是指含有未配对（ 奇数）电子的分子、原子或原子基团。自由基的连锁反应，称为氧化应激反应（oxidative stress reaction) ：可引起许多大分子物质的过氧化损伤。例如：脂质过氧化可引起膜损伤：蛋白质（酶）氧化可引起钙转运障碍，氨基酸氧化可引起GSH耗竭，核酸氧化可引起DNA突变，糖氧化（免疫系统）可诱发免疫反应。

药源性肝损害的免疫机制，一些药物的肝损害仅发生在少数的服药人群中，被认为是机体的特异性反应。现己知与免疫机制有关。药物代谢产物作为半抗原，与体内大分子载体（如蛋白质、多肽及多糖等）发生不可逆性结合，形成共价结合的全抗原，刺激机体产生相应的抗体，并致敏机体，发生免疫性肝损害。免疫介导性肝损害的典型例子是氟烷类麻醉剂。氟烷在肝药酶的作用下产生的代谢物是三氟乙酰氯化物。后者与肝细胞内质网中含赖氨酸残基的E一氨基多肽结合，形成新的抗原，从而激起免疫反应。从氟烷性肝病患者血清中分离到的抗体可以与多种肝内抗原作用，造成免疫性肝细胞损伤。

药物性胆汁淤积，肝内胆汁淤积是由于胆汁流障碍，胆汁不能正常流入胆管而引起的一系列病理和临床表现。胆汁主要在肝细胞形成，排入毛细胆管，再进入叶间胆管、胆管、总胆管。药物所致的瘀胆主要发生在肝细胞水平的胆汁流障碍，肝细胞是一种高度极化的上皮细胞，它的基侧膜面向肝窦，顶端膜形成毛细胆管腔，在基侧膜面与毛细胆管膜交界处有一种特殊装置，称为紧密连接，将细胞旁间隙封闭，使毛细胆管与肝窦隔开，阻止胆汁流入血流。肝细胞水平胆汁形成的过程包括：① 将血液内的胆汁酸、胆红素、卵磷酯等有机物质从肝窦进入肝细胞&。② 以上物质在肝细胞内转运。③ 胆汁通过毛细胆管排出。这些步骤的障碍，可造成肝内瘀胆，胆汁流形成的过程与肝细胞基侧膜的转运体（transporter）、肝窦Na﹢-K﹢-ATP酶、肝窦的膜流通性和毛细胆管转动体的正常功能有关。某些药物及其代谢产物可作用于上述环节，导致胆汁流障碍。如雌激素引起的药物性肝内胆汁淤积，主要作用于毛细胆管的转运体，临床上主要表现于单纯瘀胆（毛胆管性）。氯丙嗦引起的瘀胆型肝炎主要作用于肝窦的转运体、Na﹢-K﹢-ATP和膜的流通性，临床上主要表现为瘀胆伴有肝细胞损伤和炎症（肝毛胆管性） 。常见的引起胆汁淤积的药物有：雌激素、类固醇17α取代物、酚噻嗪、口服降糖药、抗甲状腺药物、红霉素等。^[1]

药源性肝损害的临床分型: 参照医学科学国际组织委员会(C IOMS) 分型标准分为3型: ALT 升高> 2 倍或R ≥5[ R: ALT超过正常值的倍数/ 碱性磷酸酶( ALP)超过正常值的倍数] 为肝细胞损伤型；ALP 升高> 2倍和R≤2为胆汁淤积型； ALT、ALP升高> 2倍和2< R< 5为混合型。急性肝损害: 酶活性升高持续不超过3个月；慢性肝损害: 酶活性升高持续超过3个月。诊断标准: 药物性肝损害的诊断标准: ① 发病前有明确的服药史；② 用药后肝功能检查丙氨酸氨基转移酶(ALT) 或胆红素( Bil) 单项升高，而其中有一项超过正常上限的2倍；③排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎，巨细胞病毒性肝炎，EB 病毒性肝炎，酒精性肝炎，脂肪肝等； ④排除心功能不全或其他原因所致肝功能损害；⑤ 原有病毒性肝病史或肝炎病毒血清学标志阳性者，用药前无症状且肝功能正常。药源性肝损害一旦诊断，立即停药或减量，并予保肝药物、褪黄药物，严重过敏反应予肾上腺皮质激素治疗。^[2]

二、中药的药源性肝损伤

由于近年来越来越多的中药导致肝损害的报道，从而引起了人们对于中药的副作用的关注。过去由于对中药的不了解，很多人误认为中药是安全无副作用的，但内经中却明确的指出中药也是有毒性的，根据药物毒性的大小将其分为：大毒，常毒，小毒，无毒等四类。 经现代毒理研究发现，历代中医书籍中认为无毒的品种，临床研究其中的一些化学成分也存在一定的肝毒性。所以进一步认识中药的毒副作用，对指导我们临床用药非常重要。例如传统的补益药、舒肝药、利胆药都可引起肝损伤，最典型的当数何首乌，近年来报道因服用何首乌及其相关制剂引起的肝损害的文章很多，传统中医所认为的补肝肾、养血、生发的上品常常在不当或过量使用时导致肝损害。另外一些舒肝药、利胆药在治疗肝胆疾病时经常使用，如柴胡、黄芩、虎杖、金钱草等也有肝损害的报道，临床不得不防。^[3]

中药药源性肝损害的机制：可分为变态反应与中毒性肝损害两类:

1　变态反应性肝损害: 此与机体的特异反应性有关，是药物或其代谢产物作为半抗原，与肝细胞中的大分子物质结合成半抗原—载体复合物而获得抗原性，通过免疫反应引起肝组织损伤。临床特点是发病急，多在其他过敏症状如皮疹、胃肠不适之后出现。表现为一过性肝功异常、黄疸、肝肿大等。这类药物如雷公藤、莽草、紫金牛、穿山甲、复方丹参注射液六神丸等。

2　中毒性肝损害: 乃药物或其代谢产物直接损害肝脏所致。

①对肝脏的一般性损害。这类中草药相当多。如长期服用桑寄生、姜半夏、蒲黄等，可出现肝区不适、肝区疼痛、肝功部分项目异常。粘膜及创面(如肛肠与口腔、烧伤) 吸收过量含鞣质的中药，如五倍子、诃子、大黄、石榴皮等，可引起肝小叶坏死等。

②肝病性黄疸。如长期服用大黄、泽泻，或静脉滴注四季青注射液，可干扰胆红素代谢而出现黄疸。

③中毒性肝炎(药物性肝炎)。如超量或长期服用黄药子、雷公藤、苍耳子、川楝子、蓖麻子等，即可引起中毒性肝炎而出现黄疸、肝肿大、肝区痛等症状和肝功能异常。

④诱发肝癌。动物实验表明，含有下列成分者有可能诱发肝癌: A. 含黄樟醚: 如桂皮、花椒、大茴香、小茴香、石菖蒲、土荆芥、细辛等。B. 含N -硝基类化合物: 如青木香、马兜铃、朱砂莲、关木通、紫花茄、硝石等。C. 含鞣质: 如五倍子、诃子等。D. 含双稠吡咯啶生物碱: 如农吉利、千里光、土三七等。E. 其他: 某些动物及矿石类药。如斑蝥、蜈蚣、雄黄、砒石、黄丹等。^[4]

如何避免肝病治疗中中药源性肝损害：辨证施治讲究配伍，因人而异处方宜精，需长期用药要注意疗程中给予一定的间歇期，选方用药避免盲从(在用药时应避免同时使用多种中成药或中成药与汤药同时使用，如此往往不但不能提高疗效，反而增加了肝损害的可能)中西合参选择用药：所谓中西合参，我们认为包括两个方面: 一是了解现代中药药理、毒理指导临床用药。如肝病治疗中常用的一些药物，如大黄、艾叶、柴胡、川楝子、玄胡、首乌、决明子、金钱草、黄芩、龙胆草、虎杖、泽泻等已证实皆有一定的肝毒性，我们在处方时应注意防止同时或长期使用这些药物。二是防止中药和西药同时使用带来的副作用。由于中药的品种繁多、成分复杂，中药和西药的相互作用还不明确，它们的疗效是否相加不明确，但它们的副作用相加却是可能的，我们应避免多种中西药同时使用，增加肝脏负担。如在脂肪肝的治疗中降脂药与中药同时使用就极易造成肝损害，引起继发药源性肝损。取长补短发挥优势(中医在抗肝纤维化、保肝、退黄、提高晚期肝病患者的生存质量等方面皆有明确的优势，应进一步深入研究。) 加强监管提高质量。^[3]

[1] 邱雄, 唐力, 周祥慧. 药源性肝损害185例临床分析[J].四川医学,2010,,31(2):207-208