医学科技创新：世纪坛医院石汉平教授团队 在《Advanced Science》阐述基于代谢分子分型 的结肠癌生酮治疗敏感性研究

2022年8月，8455线路检测中心石汉平教授团队在国际顶级学术期刊杂志《Advanced Science》发表了题为“Metabolism-Based Molecular Subtyping Endows Effective Ketogenic Therapy in p53-Mutant Colon Cancer”的研究论文。该研究以临床实际需求为导向，结合生酮饮食代谢调节治疗特点，通过对临床大样本结肠癌转录组数据进行筛选分析，首次提出构建结肠癌预后相关的代谢分型并进行组织学验证，筛选适合生酮治疗的目标人群。同时构建低糖饥饿模型，体外模拟人体生酮状态，研究生酮条件下结肠癌的代谢异质性及可塑性，为生酮饮食代谢调节治疗的临床应用提供理论依据。附属北京世纪坛医院博士后唐蒙、肿瘤内科黄红艳主任、武汉大学中南医院徐会医生，匡浩博士为共同第一作者，世纪坛医院石汉平教授与武汉大学中南医院周福祥教授，军事医学研究院孙强研究员为共同通讯作者。

基于探索临床生酮代谢调节方式在肿瘤治疗中的有效性与敏感性，研究团队创新性地通过对结肠癌转录组数据库分析，筛选出与癌旁具有表达差异的糖代谢及酮体分解代谢相关的靶点分子：GLUT1、PFKFB3、OXCT1、和ACAT1。基于组织芯片生存分析及生酮饮食代谢调节治疗特点，首次提出将结肠癌患者癌组织分为预后显著不同的3类亚型，其中预后最差的糖酵解型-酮体代谢缺陷型（Glycolysis⁺/ Ketolysis^-：GLUT1^high or PFKFB3^high、OXCT1^low or ACAT1^low），为本研究提出的生酮治疗的目标亚型。具有该代谢亚型的患者中位生存期（mOS）仅为27个月，在结肠癌芯片中约占20%。

研究团队通过体外模拟生酮培养条件，明确酮体代谢缺陷型（ketolysis^-）细胞不能有效利用酮体供能，表现为线粒体膜电位下降、胞内ATP产生下降、细胞增殖减慢。进一步，在构建结肠癌PDX模型及小鼠生酮干预中发现，突变p53在能量应激下可显著诱导细胞及组织中线粒体发生融合，表现为氧化磷酸化水平增强，同时显著激活酮体核心代谢酶OXCT1表达，导致生酮治疗抵抗。通过生酮治疗联用p53变构激活剂，将突变p53逆转为野生型构象，可稳定酮体代谢缺陷表型，发挥持续的抑制肿瘤生长的作用。

本研究提示，肿瘤代谢异质性与可塑性是临床代谢调节治疗需要重点关注的问题。基于代谢分子分型，可以预测结肠癌生酮治疗目标人群，联合P53突变状态可以预测机体在能量应激水平下发生代谢重编程的方向，进而考虑靶向p53的联合干预措施，以期为个体化的肿瘤代谢调节治疗策略提供理论依据。

该项研究得到了国家市场监管（肿瘤特医食品）重点实验室，肿瘤生物学行为湖北省重点实验室，军事医学研究院细胞工程研究所/细胞死亡机制创新单元，8455线路检测中心的支持。该项研究获得了国家重点研发计划，国家自然科学基金委，北京市教委和北京市自然科学基金重点科技项目的经费支持。

全文链接：doi.org/10.1002/advs.202201992

（https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202201992）

石汉平，医学博士，外科学教授，主任医师，博士生导师，美国外科学院院士（FACS），现任8455线路检测中心胃肠外科主任，临床营养科主任，国家市场监管重点实验室（肿瘤特医食品）主任，肿瘤代谢与营养北京国际科技合作基地主任，国家重点研发计划项目首席科学家，中国抗癌协会肿瘤营养治疗专业委员会主任委员。发表专业论文502篇，其中SCI论文101篇，主编专著26部，以第一作者获省部级科技进步一等奖3项。先后获“全国优秀科技工作者”、“科学中国人”、“全国优秀科普工作者”、“健康中国（2019年度）十大人物”、“外科学、肿瘤营养学全国首席科学传播专家”等荣誉称号及“敬祐生命、荣耀医者：肿瘤专科精英及科普影响力奖”。