庚子年初，荆楚大疫，民众恐慌，英雄逆行。这是一种全新的疾病，新冠病毒是一个什么病毒?它从哪里来?该如何防治?生命重于泰山，疫情就是命令，争分夺秒研发对症治疗的特效药显得尤为迫，最近，有消息称，“磷酸氯喹”可以老药新用，用于治疗新冠肺炎。今天风湿免疫科的专家在此就带您认识一下氯喹的“三生三世”。

回望前生看身世

传闻17世纪30年代西班牙驻秘鲁总督夫人安娜·辛可那(Cinchon)伯爵夫人突发一种不明原因的发热性疾病，无药可治之时，一名传教士侍臣威加(Juan de Wega)用一种神奇的树皮熬水(也有记载为树皮粉)，治愈了总督夫人的病症。从此树皮根据总督夫人的名字被命名为辛可那Cinchona——翻译为金鸡纳树。

当今的疟疾被认为是热带高发病，但在当时17世纪，欧洲也流行疟疾，这一被认为“bad air”的疾病，使得王室与贫民同样受到危害，疫情流行让每一个人恐惧。伯爵一家将这一神秘的“伯爵夫人粉”带回欧洲。英国药剂师罗伯特·塔博尔意识到了这一神秘之粉可能就是Peruvian bark(Cinchon)。作为一种神秘的药粉，药师成功治愈了英格兰二世和路易十四世的年轻儿子，这种神秘的药粉又被称之为“耶稣粉”。直到1677年这种神秘的粉被正式纳入英国伦敦药典，名字为秘鲁皮质“Cortex Peruanus”。

史书记载1693年，康熙患疟疾，服御医药无效。法国传教士洪若翰(P.Joames Fontaney，1643-1710)和葡萄牙传教士刘应(Mgr Claudusde Visdelou，1656-1737)等献上金鸡纳树皮(cinchona)，康熙服用后疟疾速愈，金鸡纳从此被尊奉为“圣药”。在我国，1933年云南省从印度尼西亚引种，经过8次失败后，第9次终于播种育苗成功——金鸡纳树。而历经百年有余，金鸡纳树皮的使用处于一种原始粗放状态。

直到1820年，法国科学家从金鸡纳树皮中成功提炼出两种活性物质——奎宁与辛可宁(quinine and cinchonine)，命名为历史上最早的抗疟药——奎宁。但化学合成奎宁生物碱的过程漫长曲折并遇到多重挑战，直到20世纪40年代二次大战期间，科学家们才得以研发出具有活性的史上被业界周知的“美国米帕林”，这一过程接近20步的化学合成过程，而从17步到20步的最后三步历经30年。歪打正着的是这一药物一经合成，在用于预防疟疾的同时大大改善了士兵的关节症状和皮疹。

这就是最早的氯喹。

华丽转身显神通

氯喹从磷酸氯喹到羟氯喹，科学家的基础研究进展要比前期加速，在原有氯喹的基础上一个化学基团乙基被羟乙基代替，这一小小的结构性变化，使得副作用显著减少，而至此该药在医疗临床尤其在风湿免疫病领域的使用范围扩大。

从最初的二战时期广泛治疗疟疾时可以同时减轻皮肤病、关节病症状，到在进行预防疟疾时，坦桑尼亚人群淋巴瘤的发病率大大减少，发现了羟氯喹对B淋巴瘤的凋亡作用，同时研究者发现该药增加肿瘤患者的化疗和放疗的敏感性。不仅如此，在近半个世纪由于氯喹/羟氯喹的免疫多靶点作用，更是成为风湿免疫病的基础用药。类风湿关节炎，系统性红斑狼疮，干燥综合征，皮肌炎，血管炎，上世纪80年代的临床研究发现联合使用羟氯喹的患者，可以减少糖皮质激素带来的心血管风险，控制血糖，改善血脂状况。本世纪近十年的研究显示，羟氯喹可以通过胎盘，胎儿血药浓度接近母体浓度，同时并没有发现胎儿的不良反应和先天畸形。并在三年前的疾病指南中明确，可以作为系统性红斑狼疮患者的全妊娠周期使用药物。

此时的羟氯喹可谓一专多能，驭“狼”有术。

摆脱束缚再亮相

氯喹的多靶点免疫调节作用，在SARS流行之后，曾经有多项研究，氯喹作为一种传统药物，其药性(drugability)特点包括胃肠吸收快，成本较低，良好的体内分布，不良反应较少，我国现有较为成熟的生产线，氯喹可能成为最佳的与其他抗病毒药物联合使用的候选药物。羟基氯喹由于其与氯喹相似的药理作用，且副作用较氯喹小，可以作为替代品。

以往的抗病毒药物的经验绝大多数来自于慢性病毒感染的研究，药物以高特异性或高广谱性抗病毒各占优势。针对DNA病毒的抗病毒药物开发策略在RNA病毒上并不太成功，因为RNA病毒比DNA病毒更容易变异，更容易产生耐药。

新冠肺炎，来势汹汹，近两月疫情，感染确诊七万有余，死亡突破两千，临床上极度缺乏针对性药物，临床迫切需要新药，而新药开发的历程漫长，老药新用可能是一个比较好的选择。联合用药，老药新用，中西结合，减少耐药，应对各种新旧病毒挑战。

我们曾经战胜2003年SARS，2019的新冠肺炎，我们也终将会战胜。