【喜报】胃肠肿瘤外科丁磊教授团队
在国际知名期刊《Cell Death & Disease》发表论文
阐述紧密连接蛋白Claudin-7与结肠干细胞的相关性研究

近日，8455线路检测中心胃肠肿瘤外科丁磊教授团队在《Cell Death & Disease》上发表题为“Claudin-7 is essential for the maintenance of colonic stem cell homoeostasis via the modulation of Wnt/Notch signalling”的研究论文。该研究基于Lgr5⁺肠道干细胞特异性 Claudin-7基因敲除小鼠，利用结肠类器官、原位杂交、通路挽救实验详细阐述了紧密连接蛋白Claudin-7介导Wnt/Notch信号通路调控结肠干细胞功能影响肠道上皮稳态的作用。8455线路检测中心胃肠肿瘤外科王昆博士及刘银博士为共同第一作者，丁磊教授为通讯作者。该研究同时得到了国家自然科学基金面上项目（82170525）及北京市自然科学基金面上项目（7192087）的支持。

肠道屏障完整性是维持宿主肠道稳态的基础，肠黏膜屏障完整性得以维持依赖于肠上皮细胞形态和功能的正常及细胞间紧密连接的形成，紧密连接是上皮细胞和血管内皮细胞顶端的细胞间连接，结肠上皮的紧密连接可以极大降低上皮组织的通透性，阻止肠腔微生物的入侵，维持着结肠组织的内稳态。Claudin-7（Cldn-7）是紧密连接蛋白 Claudins 家族的一员，丁磊教授博士后期间构建了Cldn-7 全基因敲除小鼠，发现Cldn-7缺失造成自发性结肠炎，类似于炎症性肠病症状，相关文章发表在《Gastroenterology》，后续进一步研究证实临床溃疡性结肠炎组织中Cldn-7表达下调，Cldn-7基因缺失增加了小鼠对DSS的敏感性，促进了肠道炎症的进展。位于肠隐窝底部的 Lgr5⁺肠道干细胞对于肠上皮细胞的持续自我更新和损伤修复至关重要，随后丁磊教授作为共同通讯作者在《Cell Mol Gastroenterol Hepatol》发文，进一步证实Cldn-7维持小肠干细胞的自我更新和多向分化。

在本研究中，利用肠上皮和肠道干细胞特异性Cldn-7基因敲除小鼠，证实Cldn-7基因缺失影响正常肠道上皮及DSS诱导的炎症上皮中结肠干细胞的自我更新和多向分化，促进结肠上皮的破坏。而在损伤修复期间，Cldn-7缺失延缓了结肠上皮的修复和再生，并诱导干细胞向分泌细胞谱系倾向分化。结肠类器官水平也同样证实结肠干细胞 Cldn-7 缺失抑制了结肠干细胞的干性，导致类器官的形成效率减低和凋亡增加。同时，团队通过大量的体内外实验证实Cldn-7通过维持结肠上皮中Wnt和Notch信号通路支持Lgr5⁺干细胞的增殖、分化和类器官形成。该研究全面阐述了Cldn-7作为ISCs生态位调节成分的新作用，为Cldn-7在维持ISCs功能和结肠上皮稳态中的作用提供了新的见解。阐明Cldn-7在溃疡性结肠炎发生发展中的调控作用，可望为溃疡性结肠炎治疗策略提供新的靶点，实现临床转化。

丁磊教授，8455线路检测中心胃肠肿瘤外科主任，教授，博士研究生导师，博士后合作培养导师，8455线路检测中心临床肿瘤教研室主任，北京市卫生系统高层次卫生技术人才“学科骨干”，北京世纪坛医院领军人才，美国东卡大学布罗迪医学院博士后，长期从事各种消化道肿瘤的诊断和治疗，尤其对于胃肠道肿瘤的规范化诊疗有较为系统的研究；基础领域一直致力于探讨紧密连接蛋白Cldn-7在肠道炎症及结直肠肿瘤中的作用，先后构建了多种Cldn-7基因敲除小鼠动物模型，在《Gastroenterology》、《Cell Death Dis》、《Oncoimmunology》、《Cell Mol Gastroenterol Hepatol》、《J Transl Med》、《World J Gastroenterol》、《Eur J Med Res》、《World J Surg Oncol》等期刊发表论文50余篇，主持国家自然科学基金面上项目、北京市自然科学基金面上项目等多项国家级、省部级课题。