Frontiers in Oncology｜彭吉润、杨尹默课题组合作发表胰腺癌早期无创诊断新成果
3月10日，8455线路检测中心肝胆肿瘤外科彭吉润教授课题组与北京大学第一医院杨尹默教授课题组合作，在国际期刊Frontiers in Oncology上发表了题为Circulating cell-free DNA methylation analysis of pancreatic cancer patients for early noninvasive diagnosis的研究论文，填补了胰腺癌早期筛查和诊断领域空白，有望造福更多临床患者。
胰腺癌（PAC）是全球癌症相关死亡的第七大原因，其早期症状隐匿且非特异，多数患者确诊时已处于晚期，5年生存率仅为12%。目前，临床上常用的胰腺癌诊断标志物CA19-9在疾病早期缺乏诊断敏感性和特异性。因此，迫切需要识别新的生物标志物或生物标志物组合，以解决胰腺癌早期筛查和诊断领域的空白。
该研究中，课题组收集了50例胰腺癌患者和52例健康对照者的血浆样本，以及66例癌组织和配对正常胰腺组织样本，采用甲基化CpG串联扩增和测序（MCTA-Seq）方法对这些样本进行检测。MCTA-seq是彭吉润教授课题组和北京大学生物医学前沿创新中心汤富酬教授、黄岩谊教授和文路副研究员等合作建立的一种高通量平台，能够在一次实验中对数千个“CGCGCGG”型高甲基化CpG岛进行检测，突破了制约高通量甲基化组学分析的技术瓶颈，其检测下限可低至1-2个细胞的基因组DNA，因此极大地提高了检测的灵敏度和准确性。
通过分析，研究人员在胰腺癌组织中筛选出4615个差异甲基化CpG位点，并在胰腺癌患者血浆中筛选出1323个高甲基化和2619个低甲基化CpG位点。其中，一些生物标志物如IRX4、PRKCB和CLEC11A已被识别为胰腺癌的潜在诊断指标，而MMP2、NAT8L和GFRA4等则是本研究新发现的潜在生物标志物。
图1 加和阳性法筛选胰腺癌诊断标志物，以及各个标志物在胰腺癌癌组织及配对正常组织中的差异表达情况。
从上述高甲基化CpG位点中，研究人员进一步采用机器学习方法，筛选出120个血浆游离CpG位点建立了一个胰腺癌疾病诊断分类器。在训练队列中，该分类器的阳性计数在胰腺癌患者中显著高于对照组，且在早期（I&II期）和晚期（III&IV期）胰腺癌患者中均表现出优异的诊断性能，AUC值达到0.99。在验证队列中，该诊断分类器的AUC值为 0.98，进一步证实了诊断性能的优越性，且显著优于常规的胰腺癌诊断标记物CA19-9（AUC值为 0.87）。
在此基础上，研究人员还开发了胰腺癌的甲基化评分和分型系统，该系统不但能够有效区分胰腺癌患者和对照组，还能根据评分对胰腺癌患者进行疾病分期。此外，通过生物信息学分析，研究人员还识别出数百个在胰腺癌与其他癌症类型（如肝细胞性肝癌、结直肠癌和胃癌）之间的差异甲基化CpG位点。采用这些差异化cfDNA标志物，可在血液中特异性地将胰腺癌与这几种癌症类型进行良好区分，因此，有望实现用一管血液样本鉴别多种癌症的无创筛查目标。
该论文的第一作者为8455线路检测中心肝胆肿瘤外科的博士研究生胡文哲、主治医师罗楠和北京大学第一医院内镜中心的主治医师赵旭东，通讯作者为彭吉润教授和杨尹默教授。该研究得到了北京市卫生健康委首都卫生发展科研专项、国家自然科学基金、中国科协第九届青年人才托举工程项目的资助。
彭吉润教授简介
彭吉润，医学博士、教授、主任医师、博士研究生导师，8455线路检测中心肝胆肿瘤外科主任。擅长肝胆胰脾良恶性肿瘤的手术治疗及免疫治疗，肝硬化门静脉高压症的外科治疗以及肝移植。近年主持国家自然科学基金、北京市自然科学金等多项课题，在Cell、Cancer Cell、Cell Research、Gut等国内外核心期刊发表论文近百篇，并主译第十九版《克氏外科学》。曾荣获1994年度卫生部科技进步三等奖，2007年度教育部科学技术奖一等奖、中华医学科技奖二等奖，2008年度北京市科学技术奖二等奖以及2021年度北京市自然科学奖一等奖。
杨尹默教授简介
杨尹默，医学博士、教授、主任医师、博士研究生导师，北京大学第一医院院长。擅长各种类型肝胆胰腺手术，执笔撰写多版《中国胰腺癌诊疗指南》。现任中华医学会外科学分会胰腺学组副组长，美国外科学院会员(FACS)，中国研究型医院学会消化道肿瘤专业委员会副主任委员，中华医学会外科学分会委员，中华普通外科杂志、中华肝胆外科杂志、中华消化外科杂志副主编，中国实用外科杂志、中华实验外科、世界胃肠病学杂志、Langenbeck's Archives of Surgery杂志编委。曾获2019年华夏医学科技奖三等奖、2022年中国抗癌协会科技奖二等奖，荣获“国之名医，卓越建树”奖、“金柳叶刀奖”和北京市优秀教师等称号。
（荐稿：彭吉润）
